Cómo logra este triagonista mediar el descenso del peso corporal y cuál es su efecto sobre el lipidoma y metaboloma de personas con obesidad con y sin diabetes.

Retatrutide y perfiles de lípidos y metabolitos en participantes con obesidad con o sin diabetes tipo 2

Retatrutide and lipid and metabolite profiles in participants with obesity with or without type 2 diabetes.

Valentina Pirro y col. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026.

Puntos de interés: Este trabajo evalúa los cambios del metaboloma y lipidoma en distintos puntos de tiempo en pacientes con obesidad, con o sin diabetes tipo 2, que participaron en dos ensayos de fase 2.

Descargar podcast: Cuando la realidad supera la expectativa: retatrutide y sus efectos metabólicos

Resumen:

Contexto: En estudios de fase 2, retatrutide (RTR) redujo el peso corporal, la hemoglobina A1c, y mejoró el perfil lipídico de participantes que viven con obesidad, con y sin Diabetes tipo 2 (DM2).

Objetivo: Evaluar los cambios plasmáticos del lipidoma y metaboloma asociados con el tratamiento con retatrutide.

Métodos: Se realizaron determinaciones del metaboloma y lipidoma en muestras en ayunas de participantes de dos estudios de fase 2 aleatorizados, controlados con placebo, como análisis exploratorio post hoc.

• Los participantes que vivían con obesidad con o sin DM2 fueron tratados con RTR por 36 y 48 semanas respectivamente. Hubo 282 y 213 participantes en el ensayo de obesidad y DM2 respectivamente.
• Las intervenciones fueron: En el estudio de obesidad RTR (1,2,8 y 12 mg) versus placebo. En el ensayo de DM2 RTR (0.5, 4, 8 y 12 mg) versus placebo o dulaglutide (1.5 mg).
• Los principales resultados evaluados fueron los cambios en el metaboloma y lipidoma con RTR comparados con los niveles basales y placebo, utilizando múltiples correcciones.

Resultados:

• Tanto en el tiempo del objetivo primario (24 semanas) como en los objetivos del estudio para ambas poblaciones (36 semanas en pacientes con DM2 Y 48 semanas en pacientes con obesidad), las dosis más altas de RTR se asociaron con cambios en un grupo de metabolitos relacionados con la oxidación de ácidos grasos comprendido por 3-hidroxibutirato (3HB), acetilcarnitina (AC), carnitina libre (CL) y acetilcarnitinas de cadena larga (ACL). Los análisis de mediación sugieren que los cambios en estos biomarcadores intervinieron en la reducción de peso un 23,2% en pacientes sin DM2 y solo un 12,7% en los pacientes con DM2.
• El tratamiento con RTR también se asoció con cambios en metabolitos relacionados con la insulino resistencia, incluyendo aminoácidos de cadena ramificada (AACR) y los productos de su catabolismo ácido 2-aminoadípico, 2 hidroxibutirato (2 HB), urato, y triglicéridos enriquecidos en cadena corta y cadenas laterales de ácidos saturados. Estos cambios fueron encontrados en ambas poblaciones de estudio y sostenidos en todos los tiempos evaluados. 

Conclusión: El tratamiento con RTR se asoció con cambios en dos grupos de metabolitos relacionados con la oxidación de ácidos grasos y la insulino resistencia, en dirección hacia una mayor salud metabólica y reducción del riesgo cardiovascular.

Puntos a destacar:

• RTR es una molécula sintética con actividad sobre tres receptores: polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP); péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1) y glucagón (GCG).
• En estudios de fase 2 de adultos con obesidad, el RTR logró una pérdida de peso promedio de hasta 24% luego de 48 semanas con la dosis más alta evaluada. Además, los participantes mostraron una reducción significativa en el perímetro de cintura.
• Asimismo, en un estudio de un subgrupo de pacientes con esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD) se observó, por resonancia magnética la desaparición casi total de la grasa hepática, reducción del volumen hepático y reducción de la grasa visceral.
• Si bien el mecanismo de acción de RTR no está del todo elucidado, se cree que este fármaco aumenta el gasto energético mediante el receptor de GCG, reduce la ingesta regulando la saciedad mediante el receptor del GLP1 y mejora el funcionamiento del tejido adiposo y la insulino sensibilidad mediante el GIP.
• El estudio del metaboloma consistió en medir en plasma, en ayunas, mediante cromatografía líquida asociada a espectrometría de masas (LC-MS) 143 pequeños metabolitos polares. El estudio del lipidoma evaluó 566 especies lipídicas.
• El 3HB fue el metabolito con más cambio en ambas cohortes. No se asoció con cetoacidosis, excepto en un paciente en la cohorte de DM2.
• El aumento del 3HB indicaría activación de la vía de oxidación de ácidos grasos mitocondrial, favorecida, al menos en parte, por la activación del receptor de GCG.
• El grupo de metabolitos de oxidación de ácidos grasos se vio muy afectado a las 24 semanas en la cohorte de obesidad, con una atenuación a las 48 semanas. La oxidación de ácidos grasos medió el descenso de peso en un 23,2% en los pacientes con obesidad versus 12,7% en los DM2. Esta gran diferencia entre ambas poblaciones podría reflejar inflexibilidad metabólica en los pacientes con obesidad y DM2.
• El concepto de inflexibilidad metabólica se refiere a la pérdida de la regulación del catabolismo de distintos nutrientes frente a cambios fisiológicos. Se cree que tiene un rol en la acumulación de grasa ectópica y el desarrollo de insulino resistencia. También entorpece la pérdida de peso y predispone a su re ganancia.
• Los cambios metabólicos observados con RTR son similares a los observados con la cirugía bariátrica: una aumento temprano y robusto en la oxidación de ácidos grasos que se atenúa con el tiempo y una mejoría sostenida en la sensibilidad a la insulina.
• Este estudio debe considerarse como generador de hipótesis y no como algo definitivo. Se requieren comparaciones directas entre mono agonistas (GLP1), agonistas duales (GLP1-GIP) y triples como este fármaco.

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